Desta vez o jogador vive na pele de Niko Bellic, um imigrante europeu leste europeu que vai à Liberty City em busca do "sonho americano", porém acaba se envolvendo com o mundo do crime. A cidade é dividida em quatro partes principais, inspiradas nos bairros do Bronx, Brooklyn, Queens e Manhattan.

Nessa versão os veículos possuem qualidades físicas mais avançadas, assim como as armas. O grande problema do jogo é que ele exige um computador muito potente, com placa de vídeo de 512MB e processador Core 2 Quad.